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如何在多肽定制合成中形成肽键的原理

2023-07-24

从表面上看,肽键的形成(产生二肽)是一个简单的化学过程。这意味着两种氨基酸成分通过肽键(酰胺键)连接,同时脱水。

肽键的形成是在温和的反应条件下激活一种氨基酸。(A)羧基部分,第二个氨基酸(B)然后亲核活化的羧基部分形成二肽(A-B).若羧基成分(A)如果氨基没有得到保护,肽键的形成就无法控制。成线性肽和环肽等副产物可能与目标化合物A-B混合。因此,在肽合成过程中,所有不参与肽键形成的官能团必须以暂时可逆的方式得到保护。

如何在多肽定制合成中形成肽键的原理

所以,多肽合成——即每个肽键的形成,包括三步聚集。

第一步是制备一些需要保护的氨基酸,氨基酸的两性离子结构不再存在;

第二步是形成肽键的两步反应,N-保护氨基酸的羧基首先活化为活性中间体,然后形成肽键。这种耦合反应既可以作为一个步骤反应,也可以作为两个连续反应。

第三步是有选择地去除或完全去除保护基。虽然所有的去除只能在所有肽链组装完成后进行,但为了继续肽合成也需要有选择地去除保护基。

如何在多肽定制合成中形成肽键的原理

因为有10种氨基酸(Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Sec和Cys)含有侧链官能团,需要选择性保护,使肽合成更加复杂。临时性和半永久性保护基必须区分,因为对选择性的要求不同。临时保护基用于下一步反映氨基酸或羧基官能团的临时保护。半永久性保护基在不干扰已形成肽键或氨基酸侧链的情况下被去除,有时在合成过程中被去除。

理想情况下,羧基组分的活化和随后肽键的形成(耦合反应)应为快速反应,不应形成消旋或副产物,并应用摩尔反应物以获得高产。不幸的是,没有一种化学耦合方法能够满足这些要求,而且很少有方法适用于实际合成。

如何在多肽定制合成中形成肽键的原理

在肽合成过程中,参与各种反应的官能团通常与手动中心相连(甘氨酸是唯一的例外),并且存在潜在的旋转风险。

多肽合成循环的最后一步是去除所有保护基。选择性去除保护基除了在二肽合成中需要完全去除保护外,对肽链延伸具有重要意义。合成策略应仔细规划。根据战略选择,N可以有选择地去除α-氨基保护基或羧基保护基。“战略”一词指的是单个氨基酸的缩合反应顺序。一般来说,逐渐合成和片段缩合是有区别的。肽合成(也称为“常规合成”)在溶液中进行。在大多数情况下,肽链逐渐延长只能通过使用肽链合成较短的片段来合成。为了合成更长的肽,目标分子必须分割成合适的片段,并确定它们可以最大限度地减少C端的差异化程度。在单个片段逐渐组装后,目标化合物将被连接起来。肽合成策略包括选择最佳和最合适的保护片段肽合成战术包括选择最恰当的保护基组合和最佳的片段偶联方法。

写到最后:

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