RGD环化五肽作为肿瘤靶向治疗相关药物的核心起始原料，其合成工艺的收率、纯度和成本直接决定工业化落地可行性。固相合成新工艺一举解决传统工艺痛点，实现高收率、高纯度制备，妥妥的工业化生产优选方案！

整合素受体αvβ3仅在肿瘤细胞/肿瘤新生血管内皮细胞高表达，是肿瘤靶向治疗的黄金靶点。

?线性RGD肽：血浆半衰期短、受体亲和力低，靶向效果差；

?环化RGD肽：结构更稳定、亲和性/靶向性大幅提升，是制备(99m)-HYNIC-PKM-E[L-c(RGDxK)]2等放射性靶向药的关键起始原料。

现有工艺难以满足工业化生产需求，问题直击要害：

1.液相环合工艺：易发生聚合副反应，收率仅75%左右，缩合剂与成品混合，分离难度大；2.传统固相工艺：采用Oall保护基，原料价格高，脱保护需昂贵的四(三苯基膦)钯；3.安全隐患：钯试剂的使用易造成重金属残留，影响药品安全性。

本发明的核心思路是将天冬氨酸侧链羧基固定在CTC树脂上，分步脱保护后固相成环，同时优化保护基选择，新增OMe路线，成本、安全性、收率全方位升级！

以CTC树脂为载体，分5步完成制备，提供OMe、Oall两种路线，OMe为工业化优选，步骤清晰易操作！

1.制备中间体5：将树脂与Fmoc-天冬氨酸(X)侧链上的羧基偶联，得到中间体5，树脂是CTC树脂；X-为天冬氨酸羧基的保护基团，是OMe、Oall；

2.制备中间体4：使用固相合成法依次将R-Asp(X)树脂与Fmoc-甘氨酸、Fmoc-精氨酸(R1)、Fmoc-赖氨酸(R2)、Fmoc-D-苯丙氨酸、偶联，得到中间体4，R1-为精氨酸氨基的保护基团，是Pbf；R2-为赖氨酸氨基的保护基团，是Boc、Dde；

3.制备中间体3：使用NaOH/DMF溶液脱去天冬氨酸上的OMe基团，或使用四(三苯基膦)钯脱去天冬氨酸上的Oall基团；使用DBLK溶液(20％)脱去D-苯丙氨酸上的Fmoc基团，得到中间体3；

4.制备中间体2：使用缩合剂HOBT/DIC，HBTU/DIEA将树脂上的线性肽环化，得到中间体2；

5.制备目标化合物：将RGD环化五肽在弱酸条件下从树脂上切割下来。

对比Oall路线，OMe路线堪称“性价比之王”，工业化优势拉满：

?成本大降：Fmoc-天冬氨酸(OMe)价格仅为Oall版本的1/3，脱保护无需昂贵钯试剂；

?操作简单：脱保护仅用NaOH碱性溶液，无需复杂设备，生产门槛低；

?安全无残留：避免钯试剂使用，彻底消除重金属残留隐患，药品安全性更高；

?收率更高：成品收率达96.4%，高于Oall路线的94.2%，产能效益更优。

3组实施例+2组传统工艺对比，固相成环新工艺的收率、纯度双碾压，数据说话更有说服力！

核心结论：新工艺收率最高96.4%、纯度最高97.4%，远超传统液相工艺，且无重金属残留、操作简单，完全适配大规模工业化生产！

采用高效液相色谱法（HPLC） 检测，严格遵循《中国药典2010年版二部》标准，检测条件如下：

?色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（150mm×4.6mm×3μm，推荐SHISEIDO CAPCELL MG II）；

?流动相：A相（0.02mol/L磷酸盐缓冲液pH7.0-乙腈=90:10）、B相（0.02mol/L磷酸盐缓冲液pH7.0-乙腈=30:70）；

?梯度洗脱：0-30min（A70%、B30%）→35min（A0%、B100%）→45-55min（A70%、B30%）；

?其他：检测波长290nm，柱温35℃，进样量20μl。

?创新固相成环思路，避免液相环合的聚合副反应，收率、纯度双提升；

?新增OMe保护基路线，大幅降低原料和设备成本，操作更简单；

?消除重金属钯残留隐患，提升药品安全性，符合药用标准；

?全程工艺可控，步骤清晰，易放大生产，适配工业化需求

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